عوامل الخطر وأسباب السكري من النوع الثاني

عوامل الخطر الكبرى غير القابلة للتعديل تشمل:

• التاريخ العائلي الإيجابي — أعلى بثلاثة أضعاف مع إصابة أحد الوالدين، وبـ 5–6 أضعاف مع إصابتهما معًا [1]؛
• العمر فوق 45 سنة — يزداد الخطر مع كل عقد؛
• الأصل العرقي عالي الخطر — من جنوب آسيا، ومن أصل أفريقي، ومن أصل لاتيني، ومن السكان الأصليين الأمريكيين؛
• سوابق سكري الحمل — خطر أعلى بنحو عشرة أضعاف [2]؛
• متلازمة تكيّس المبايض — خطر أعلى بثلاثة أضعاف [3].

والتغيرات الوراثية تفسّر 20% فقط من القابلية، وTCF7L2 يمنح أكبر خطر فردي، كما يبيّن الشكل أدناه [4].

وأهم العوامل القابلة للتعديل هي البدانة البطنية، وقلة الحركة، والغذاء الغني بالكربوهيدرات المكررة وبالدهون المشبعة [8]. والبدانة البطنية تعني محيط خصر يتجاوز 102 سم لدى الرجال و88 سم لدى النساء (خطر أعلى بخمسة أضعاف) [5]. وقلة الحركة، أي قضاء وقت طويل في الجلوس، تضاعف الخطر [6] [7]. وأهم الواسمات الكيميائية الحيوية التنبؤية هي مقدمات السكري (تقدم 5–10% سنويًا نحو السكري)، والشحوم الثلاثية فوق 250 mg/dL ‏(2,8 mmol/L)، وHDL دون 35 mg/dL ‏(0,9 mmol/L) [9] [10].

البدانة، وخاصةً التوزع الحشوي للنسيج الدهني، ترفع تدريجيًا المقاومة لمفعول الأنسولين [11]. ويعود ذلك إلى تحرير أحماض دهنية حرة من النسيج الدهني. وحين تصل إلى العضلات والكبد، تتداخل مع مفعول الأنسولين بتراكم مستقلَبات شحمية سامة (كالسيراميدات وثنائي أسيل الغليسرول). والخلايا الدهنية الضخامية (المنتفخة) تفرز ملمحًا مضطربًا من الأديبوكينات، فتخلق بيئة التهاب مزمن منخفض الدرجة، تضطرب معها إضافيًا استقلاب الغلوكوز [12]. وخطر السكري يرتفع مع مؤشر كتلة الجسم. وعمومًا، يرفع كل كيلوغرام إضافي الخطرَ، بتفاوتات فردية واسعة [13].

ومن المفارقة أن 10% من مرضى السكري من النوع الثاني وزنهم طبيعي، لكن لديهم في المقابل شحمًا حشويًا متزايدًا. وهذا الشحم قابل للكشف بـ DEXA (وهو مسح يقيس تركيب الجسم) أو بالتصوير بالرنين المغناطيسي. وهي فحوص تُستعمل نادرًا في الممارسة الحالية لهذا الغرض. وبعضهم لديه في الواقع سكري من النوع الأول، شكل LADA. وفقدان 10% من الوزن يحسّن الحساسية للأنسولين تحسينًا ملموسًا، وفقدان مستمر يتجاوز 15 كغ قد يُحدث هدأة في معظم الحالات حديثة التشخيص [14]. ويتحقق ذلك بتحسّن السمّية الشحمية واستعادة وظيفة خلايا بيتا.

للسكري من النوع الثاني مكوّن وراثي قوي. ففي دراسات التوائم تُقدَّر نسبة التوريث بنحو 72% [15]. ويكون الخطر أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات حين يكون أحد الوالدين مصابًا بالسكري، وبخمس إلى ست مرات حين يكون الوالدان مصابين [1]. والانتقال الوراثي معقّد، بأكثر من 400 نمط جيني شائع محدَّد. لكنها تفسّر 20% فقط من القابلية، والباقي أنماط نادرة ذات أثر كبير أو تفاعلات بين الجينات والبيئة لم تُكتشف بعد [1].

والتجمع العائلي لا يعكس جينات مشتركة فحسب بل بيئةً مشتركة كذلك، بعادات غذائية، ومستوى نشاط بدني، ووضع اجتماعي اقتصادي، ووصول إلى الخدمات الطبية متشابهة. والتغيرات فوق الجينية تؤدي هي أيضًا دورًا مهمًا. فالتعرض داخل الرحم لارتفاع سكر دم الأم يبرمج استقلاب الجنين، فيرفع خطر السكري بنسبة 30% [1]. وبعد الولادة، قد تنتقل التغيرات فوق الجينية التي يحرّضها الغذاء ونمط الحياة إلى الذرية. وتحري العائلات التي فيها فرد مصاب بالسكري يحدد وجود مقدمات السكري لدى ما يصل إلى نصف أقارب الدرجة الأولى. وهذا يتيح التدخل الوقائي في نمط الحياة، الذي قد يخفض التقدم إلى السكري بنسبة 58% [16].

قلة الحركة، أي قضاء وقت طويل في الجلوس، تضاعف خطر السكري، بمعزل عن النشاط البدني الممارَس في بقية الوقت [6] [7]. وأهم الآليات انخفاض الكتلة العضلية النشطة استقلابيًا، وانخفاض كثافة الميتوكوندريا، وخفض تنظيم ناقلات الغلوكوز في العضلات (انخفاض عددها). وكل ساعة إضافية أمام التلفاز ترفع خطر السكري بنسبة 10% [17].

والخمول البدني يغيّر استقلاب الجسم تغييرًا ملموسًا. فبعد ثلاثة أيام فقط من عدم الحركة تنخفض الحساسية للأنسولين بنسبة 30%، وبعد أسبوعين قد يظهر لديك أصلًا اضطراب في تحمل الغلوكوز (مقدمات السكري). والتقلص العضلي ينشّط مسارات مستقلة عن الأنسولين لالتقاط الغلوكوز، تستمر لاحقًا يومًا إلى يومين، فيتفسّر بذلك لماذا يخفض التمرين البدني المعتدل الشدة معدل الإصابة بالسكري. وقطع الجلوس كل 30 دقيقة بثلاث دقائق من نشاط خفيف يحسّن ضبط سكر الدم، وخاصةً بعد الوجبات.

تجلب الشيخوخة خطرًا مرتفعًا للسكري، بعمليات فسيولوجية حتمية. ومنها تراجع الكتلة العضلية بنسبة 1% سنويًا بعد سن الثلاثين، والخلل الميتوكوندري التدريجي، وتراكم الخلايا الهرمة. وهذه الأخيرة تفرز عوامل مُحرِّضة للالتهاب. ووظيفة خلايا بيتا تنخفض بنحو 0,5% سنويًا بعد سن العشرين. وانتشار السكري يرتفع سريعًا مع العمر، فهو أقل من 1% في سن 20، و5% في سن 40، و15% في سن 60، وحتى 40% في سن 80 [18].

ولمعدل الإصابة بالسكري ذروة بين 65 و74 سنة، حين يلتقي التراجع الفسيولوجي بتراكم عوامل الخطر. وللسكري لدى المسن خصوصيات هي بداية ماكرة، كثيرًا ما تحجبها أمراض أخرى، وخطر مرتفع لنقص سكر الدم، وخطر أكبر للمضاعفات. ومن المفارقة أن للسكري ذي البداية بعد 75 سنة مآلًا أفضل. ويمكن رعايته بأهداف لسكر الدم تُختار بحسب الحالة الصحية لا بحسب العمر، تقدّم جودة الحياة وتجنّب نقص سكر الدم على الضبط الصارم. ويكون هدف سكر تراكمي دون 7,0–7,5% ‏(53–58 mmol/mol) لدى المسنّ السليم، ودون 8% ‏(64 mmol/mol) مع الأمراض المرافقة [19]. ويُجرى الفحص لجميع البالغين ابتداءً من سن 35 سنة. ولمن لديهم وزن زائد مع عامل خطر واحد على الأقل يُجرى في أي عمر [10].

الفروق العرقية في السكري من النوع الثاني حقيقة واقعة [20]. فمقارنةً بذوي البشرة البيضاء، يكون الخطر أعلى بضعفين لدى الأمريكيين من أصل أفريقي، وبـ 2,5 ضعف لدى ذوي الأصل اللاتيني. ويكون أعلى بثلاثة أضعاف لدى ذوي أصول جنوب آسيا ولدى السكان الأصليين الأمريكيين. ويبلغ الانتشار حدّه الأقصى، 50%، لدى هنود بيما (الولايات المتحدة). والآسيويون يظهر لديهم خطر مرتفع للسكري عند مؤشر كتلة جسم أقل بـ 5 kg/m² وعمر أصغر بـ 10 سنوات. ولديهم فضلًا عن ذلك نمط ظاهري متمايز، بشحم حشوي أكثر، وعوز إفرازي بيتوي أشد، وتقدم أسرع نحو العلاج بالأنسولين [20].

والفروق بين مختلف الأعراق تعكس تفاعلًا معقّدًا بين الاستعداد الوراثي والتكيفات التطورية. فالجينات «المقتصدة»، التي كانت تشجّع تخزين مخزون الدهن وكانت ميزةً حين كان الطعام نادرًا، تصير عائقًا في البيئة الحديثة. ويدخل فيه كذلك عوامل فوق جينية (كالبرمجة الجنينية بسوء تغذية الأم يليها فائض سعري بعد الولادة)، ومحددات اجتماعية اقتصادية (وصول غير متكافئ إلى الغذاء الصحي والخدمات الطبية والتعليم) [1]. والاستجابة للعلاج تتفاوت هي أيضًا بين الأعراق. فالآسيويون يستجيبون استجابةً أفضل لمثبطات DPP-4 (وهي فئة من أدوية خفض السكر بأقراص)، والسكان الأصليون الأمريكيون لديهم خطر مرتفع لمرض الكلى المزمن السكري، مما يستلزم تحريًا مكثفًا له [21].

الأطعمة فائقة التصنيع، الغنية بالسكريات المضافة والدهون المتحولة والصوديوم، ترفع خطر السكري بنسبة 10% على الأقل لكل زيادة 10% في الوارد السعري من هذه الفئة [22] [23]. والتفسير يقوم على المؤشر الغلايسيمي المرتفع الذي يؤدي إلى فرط أنسولين الدم المزمن، وعلى الكثافة السعرية الكبيرة التي تشجّع الإفراط في الأكل، وعلى مضافات تضطرب معها الميكروبيوم المعوي. والمشروبات المحلّاة ترفع خطر السكري بنسبة 20% لكل حصة يومية، بوارد ضخم من الفركتوز [24]. أما عصائر الفواكه الطبيعية 100% (دون سكر مضاف، لكن غنية بسكر الفاكهة) فترفعه أقل، بنحو 7% لكل حصة يومية [25]. والفركتوز يحرّض إنتاجًا كبديًا متزايدًا للشحوم، مع ترسّبها موضعيًا وتبعًا لذلك مقاومة أنسولين على مستوى الكبد.

واللحم الأحمر المصنَّع (اللحم المقدَّد، والسلامي، والنقانق) يرفع خطر السكري بنسبة 37% لكل 50 غ يوميًا [24]. وهذا الأثر يأتي من وارد الحديد الهيمي، والنترات/النتريت، ونواتج التسكّر المتقدمة، التي تحرّض إجهادًا تأكسديًا والتهابًا. والحبوب المكررة والأرز الأبيض (أكثر من 5 حصص أسبوعيًا) تضاعف الخطر مقارنةً بالحبوب الكاملة بسبب فقدان الألياف وفيتامينات B. وفي الطرف المقابل، يرتبط الاستهلاك الأمثل للحبوب الكاملة والخضروات والفواكه ومنتجات الألبان بخطر أقل بنسبة 42% [24].

الإجهاد النفسي الاجتماعي المزمن ينشّط محور الوطاء–النخامى–الكظر (وهو النظام الذي يأمر به الدماغ الغدتين الكظريتين بتحرير هرمونات الإجهاد) والجهاز العصبي الودي، فيرفع الكورتيزول والكاتيكولامينات [26]. وهذه الهرمونات تحرّض مقاومة الأنسولين بآليات عدة. فهي تحفّز إنتاج الكبد للغلوكوز، وتكبح التقاط العضلات للغلوكوز، وتحرر أحماضًا دهنية حرة من النسيج الدهني، وتعيد توزيع الشحم نحو النمط الحشوي (الخطر) [27]. والكورتيزول المرتفع مزمنًا يرتبط بمضاعفة خطر السكري. وآليات التكيّف السلوكي قد تضخّم خطر السكري.

فالإجهاد المزمن يؤدي إلى أكل على خلفية انفعالية، مع تفضيل الأطعمة الكثيفة سعريًا («أطعمة الراحة»). ثم تظهر قلة الحركة بسبب التعب وفتور الهمة، وكذلك النوم غير الكافي أو المتقطع، الذي يضطرب معه استقلاب الغلوكوز. ويُضاف إلى ذلك ضعف الالتزام بتوصيات نمط الحياة الصحي [26]. والإجهاد المهني يرفع معدل الإصابة بالسكري، والاكتئاب يرفع خطر السكري بنحو 18% [28]. والصلة قائمة في الاتجاهين: فظهور السكري يرفع خطر الاكتئاب لاحقًا بنحو 24% [27] [29]. وتدخلات خفض الإجهاد (كاليقظة الذهنية) تحسّن ضبط سكر الدم، بانخفاض في السكر التراكمي قدره 0,5 نقطة مئوية، فتُظهر بذلك الإمكان العلاجي لإدارة الإجهاد.

يرفع التدخين خطر السكري من النوع الثاني بنحو 37% لدى المدخنين الحاليين، وبما يقارب 60% لدى من يدخنون 20 سيجارة يوميًا على الأقل [30]. ولدى المدخنين السابقين يبقى الخطر مرتفعًا بنسبة 14–20% [30]. والأثر متناسب مع الجرعة. والنيكوتين يحرّض مقاومةً لمفعول الأنسولين بتنشيط ودّي وبتحرير أحماض دهنية حرة من النسيج الدهني. وأول أكسيد الكربون يحرّض نقص أكسجة نسيجيًا مزمنًا خفيفًا. والكادميوم والهيدروكربونات متعددة الحلقات تحرّض إجهادًا تأكسديًا على مستوى البنكرياس [31]. والإقلاع عن التدخين قد يرفع في البداية خطر السكري مؤقتًا بزيادة الوزن، لكن الفائدة على المدى الطويل تتجاوز هذا الخطر العابر [30].

والاستهلاك المفرط للكحول (أكثر من وحدتين يوميًا أو كثير دفعةً واحدة) يرفع خطر السكري، عبر التهاب البنكرياس المزمن، والتنكس الدهني الكبدي، وسوء التغذية [32]. والجعة والمشروبات الكحولية الحلوة تمنح خطرًا أكبر بسبب الكربوهيدرات المضافة. والإقلاع عن الكحول لدى المستهلكين السابقين بكثافة يخفض خطر السكري تدريجيًا، لكنه سيبقى أعلى من خطر عموم السكان بقية حياتهم. والنمط المتوسطي في الاستهلاك (ثابت، وصغير جدًا) يخفض قليلًا الخطر المرتبط بالكحول مقارنةً بالنمط الشمالي (نوبي، ومفرط) [32].

الغلوكوكورتيكويدات (الكورتيزون والأدوية القريبة منه، كالبريدنيزون مثلًا) أشدّها إحداثًا للسكري. ففي العلاج المطوَّل، ترفع سكر الدم ارتفاعًا خفيفًا لدى ثلثَي المرضى وتُحدث سكريًا لدى 20% منهم [33]. وأهم الآليات التي ترفع بها الغلوكوكورتيكويدات سكر الدم تشمل تحفيز إنتاج الكبد للغلوكوز، وكبح إفراز الأنسولين ومفعوله، وإعادة توزيع الدهن نحو النمط الكوشينغي (على الجذع ومؤخرة العنق). وخطر السكري يرتفع مع الجرعة (ابتداءً من 7,5 مغ بريدنيزولون أو ما يعادلها) ومع المدة (ابتداءً من 3 أشهر). ولا يُوقَف أي من الأدوية أدناه ولا يُعدَّل دون الطبيب الذي وصفه. والسكري المحدَث بالغلوكوكورتيكويدات قد يستمر بعد إيقافها في نحو ربع الحالات [33]. والستاتينات ترفع خطر السكري ارتفاعًا خفيفًا بخفض إفراز الأنسولين والتقاط العضلات للغلوكوز.

غير أن الفوائد القلبية الوعائية كبيرة إلى حد يجعل إعطاءها دون انقطاع مفيدًا جدًا [33]. ومضادات الذهان اللانمطية (أولانزابين، وكلوزابين، وكويتيابين) ترفع الخطر ثلاثة أضعاف بزيادة الوزن (10 كغ في المتوسط) وبأثر سام مباشر لخلايا بيتا [33]. ومدرات البول الثيازيدية بجرعات كبيرة (أكثر من 25 مغ هيدروكلوروثيازيد) ترفع الخطر بنسبة 30% بفقدان البوتاسيوم. وحاصرات بيتا غير الانتقائية تحجب نقص سكر الدم وتخفض قليلًا الحساسية للأنسولين. ومثبطات الأنزيم البروتيني (علاج فيروس العوز المناعي البشري)، والتاكروليموس (دواء ما بعد الزرع)، وحمض النيكوتينيك بجرعات دوائية فئات أخرى يرتبط بها خطر سكري. وهي تستلزم مراقبةً لسكر الدم عند البدء وربما تعديلات في الجرعة [33].