Le mimétisme moléculaire dans le diabète de type 1

Le mimétisme moléculaire est le concept selon lequel un agent externe (virus, bactérie ou parasite) peut porter à sa surface de courts fragments protéiques, appelés épitopes. Ces fragments ressemblent à certaines zones des protéines des tissus humains. Le système immunitaire reconnaît les envahisseurs en lisant notamment ces courts fragments. Parfois, un épitope microbien et un épitope de l'organisme se ressemblent suffisamment. Les anticorps et les lymphocytes T activés contre le microbe peuvent alors attaquer par erreur les cellules de l'organisme — une forme de « feu ami » [1].

Le mécanisme commence après l'infection aiguë, lorsque le système immunitaire produit des clones de lymphocytes T et B spécifiques contre le microbe agresseur. Si le récepteur des lymphocytes T ou les anticorps des lymphocytes B reconnaissent aussi un fragment d'une protéine propre, l'attaque devient auto-immune. En essence, le microbe « porte un masque » qui ressemble à une protéine propre, et le système immunitaire ne distingue plus correctement ce qui lui appartient de ce qui est étranger. Toutefois, dans l'apparition du DT1, le mimétisme moléculaire est un mécanisme plausible, mais pas universel, comme le montre la figure ci-dessous [1].

L'organisme a deux niveaux de sécurité qui empêchent le système immunitaire d'attaquer ses propres cellules. Le premier est la tolérance centrale, dans le thymus, où les lymphocytes T « vont à l'école » durant l'enfance. Là, sous le contrôle de la protéine AIRE (Autoimmune Regulator), les cellules épithéliales du thymus présentent aux jeunes lymphocytes T des milliers de protéines propres, y compris l'insuline et d'autres antigènes des cellules bêta. Les lymphocytes T qui réagissent à ces protéines propres sont ensuite éliminés. Les mutations du gène AIRE produisent le syndrome APECED (polyendocrinopathie auto-immune avec candidose et dystrophie ectodermique), dans lequel un diabète auto-immun peut aussi apparaître, preuve que la tolérance centrale est essentielle.

Le second niveau est la tolérance périphérique : les lymphocytes T régulateurs suppriment tout lymphocyte T autoréactif échappé du premier filet de sécurité du thymus. Chez les personnes génétiquement susceptibles, les deux filets de sécurité peuvent échouer. Le risque génétique le plus fort vient de la région HLA (antigène leucocytaire humain) (le groupe de gènes qui montre au système immunitaire quels fragments de protéine inspecter) sur le chromosome 6, surtout des combinaisons appelées DR3-DQ2 et DR4-DQ8. La réactivité croisée — la situation où les mêmes lymphocytes T ou les mêmes anticorps reconnaissent à la fois un fragment microbien et un fragment propre — est le pont entre une infection ordinaire et l'auto-immunité.

Les quatre auto-anticorps qui définissent l'auto-immunité dans le DT1 sont les anticorps anti-insuline (IAA), anti-décarboxylase de l'acide glutamique (GAD, la forme dont la masse est de 65 kDa — kilodaltons, l'unité dans laquelle se mesure la taille des protéines), anti-tyrosine phosphatase (IA-2) et anti-transporteur 8 du zinc (ZnT8). Ces auto-anticorps n'attaquent pas et ne détruisent pas les cellules bêta. En revanche, les mêmes protéines sont la cible des lymphocytes T autoréactifs, qui atteignent le pancréas et détruisent les cellules bêta. Il existe des similitudes de séquence entre des épitopes viraux et chacune de ces protéines [2].

Les virus les plus étudiés comme déclencheurs possibles par mimétisme sont le Coxsackievirus B, le rotavirus, d'autres entérovirus (échovirus, entérovirus B), le cytomégalovirus, le virus de la rubéole (dans l'infection congénitale), le virus des oreillons et le SARS-CoV-2. Le concept d'épitopes à séquences similaires désigne de courts fragments d'acides aminés (habituellement 5–15 acides aminés) communs à une protéine virale et à un auto-antigène pancréatique. Ces ressemblances créent le phénomène de mimétisme moléculaire [2].

Le virus Coxsackie B (en particulier le CVB4) est l'entérovirus le plus étudié dans la pathogenèse du DT1. Sa protéine 2C contient une courte séquence d'acides aminés qui ressemble de manière frappante à un épitope de GAD, l'auto-antigène principal de la cellule bêta. Cette séquence est hautement conservée parmi les différentes souches de CVB4 et dans tout le sous-groupe coxsackie B-like. L'exposition à cette séquence se répète donc probablement plusieurs fois au cours de la vie. De plus, elle s'ajuste particulièrement bien à la molécule HLA-DR3, ce qui favorise l'activation des lymphocytes T autoréactifs anti-GAD [3].

Pendant l'infection, les cellules présentatrices d'antigène traitent la protéine 2C et présentent le fragment responsable du mimétisme, avec le HLA-DR3, aux lymphocytes T CD4+ (ceux qui coordonnent la réponse immunitaire). Ceux-ci se multiplient et gagnent le pancréas, où ils reconnaissent le peptide GAD65 propre comme un ennemi. Ils libèrent ensuite l'interféron-gamma et appellent des lymphocytes cytotoxiques CD8+, qui sont ceux qui détruisent les cellules bêta. La plupart des personnes exposées au Coxsackie B ne développent pas de DT1. L'effet dépend en effet de la présence du sous-type HLA approprié (DR3) et de la coïncidence d'autres facteurs encore inconnus [3].

Le rotavirus est l'une des causes les plus fréquentes de gastro-entérite chez l'enfant. Il porte à sa surface une protéine (VP7) dont une zone ressemble beaucoup à une portion de la protéine IA-2 des cellules bêta pancréatiques. Les deux fragments (de VP7 et de IA-2) se lient à la molécule HLA-DR4 et sont reconnus absolument de la même façon par le récepteur dédié des lymphocytes T. De plus, VP7 a aussi une zone similaire à GAD, donc il imite simultanément deux auto-antigènes pancréatiques (GAD et IA-2) [4].

Le rotavirus a été associé à l'apparition des auto-anticorps spécifiques du DT1 chez les enfants, et la gastro-entérite à rotavirus survient généralement dans les premières années de vie. Les programmes de vaccination antirotavirus semblent associés à une incidence plus faible du DT1 chez les enfants. Les résultats sont toutefois pour l'instant purement indicatifs et non uniformes au niveau mondial, donc l'interprétation doit rester prudente. Le mécanisme reste pour l'instant une association, pas une causalité prouvée [4] [5].

Oui, au niveau des séquences. Plusieurs analyses faites sur ordinateur (bio-informatiques, aussi appelées « in silico ») ont identifié des zones communes entre certaines protéines du SARS-CoV-2 et certaines protéines humaines, y compris des antigènes de la sphère endocrine. Les protéines virales impliquées sont surtout la protéine spike, à la surface du virus, et la nucléocapside, l'enveloppe protéique autour du matériel génétique. En laboratoire, les anticorps monoclonaux humains anti-spike et anti-nucléoprotéine réagissent de manière croisée avec des dizaines d'antigènes tissulaires humains, sans que l'on sache pour l'instant si cela a une conséquence sur la santé. Toujours en laboratoire, le SARS-CoV-2 a infecté directement des cellules bêta humaines, qui portent les récepteurs utilisés par le virus pour entrer dans la cellule (ACE2 et TMPRSS2). L'infection modifie la morphologie de la cellule, réduit les granules d'insuline et diminue la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose [6] [7].

Pendant la pandémie de COVID-19, plusieurs registres ont rapporté une augmentation des nouveaux cas de DT1. D'autres études ont toutefois montré qu'une partie importante de ces cas relevait en réalité d'autre chose. Il s'agissait d'une hyperglycémie de stress transitoire, d'un diabète préexistant non détecté ou d'effets de la corticothérapie administrée pour les formes sévères. Le SARS-CoV-2 a la capacité théorique de contribuer à l'auto-immunité spécifique du DT1, par mimétisme moléculaire et par infection directe. Les preuves qu'il peut déclencher un DT1 auto-immun chez des personnes susceptibles sont toutefois pour l'instant préliminaires, en cours de recherche [6].

Pas encore. Le mimétisme moléculaire reste une hypothèse partiellement étayée, pas une causalité complètement prouvée. Comme arguments en faveur, il existe des études qui montrent des similitudes de structure entre des portions de virus et des portions de protéines humaines. Des lymphocytes T et des anticorps réactifs croisés ont été détectés chez des patients : ils réagissent à la fois avec le virus et avec certaines structures propres. D'autres arguments viennent d'associations épidémiologiques. Les infections à entérovirus, la rubéole congénitale et d'autres virus s'accompagnent d'une apparition plus fréquente chez les enfants des auto-anticorps spécifiques du DT1 [2].

Les limitations sont toutefois importantes. La causalité est difficile à démontrer, car les infections virales surviennent plusieurs années avant le début clinique, et la majorité des personnes exposées ne développent pas de DT1 — par exemple, le Coxsackievirus B et le rotavirus infectent presque tous les enfants du monde, mais seule une minorité atteint l'auto-immunité. Le mimétisme moléculaire est probablement nécessaire dans certains cas, mais pas suffisant à lui seul : il doit agir avec la susceptibilité génétique (HLA), des défauts de tolérance immunitaire et d'autres facteurs environnementaux, comme le microbiote intestinal [2] [8].