Le mimétisme moléculaire dans le diabète de type 1

Le mimétisme moléculaire est le concept selon lequel un agent externe (virus, bactérie ou parasite) peut porter à sa surface de courts fragments protéiques, appelés épitopes. Ces fragments ressemblent à certaines zones des protéines des tissus humains. Le système immunitaire reconnaît les envahisseurs en lisant notamment ces courts fragments. Parfois, un épitope microbien et un épitope de l'organisme se ressemblent suffisamment. Les anticorps et les lymphocytes T activés contre le microbe peuvent alors attaquer par erreur les cellules de l'organisme — une forme de « tir ami » [1].

Le mécanisme commence après l'infection aiguë, lorsque le système immunitaire produit des clones de lymphocytes T et B spécifiques contre le microbe agresseur. Si le récepteur des lymphocytes T ou les anticorps des lymphocytes B reconnaissent aussi un fragment d'une protéine propre, l'attaque devient auto-immune, comme le montre la figure ci-dessous. En substance, le microbe « porte un masque » qui ressemble à une protéine propre, et le système immunitaire ne distingue plus correctement ce qui lui appartient de ce qui est étranger. Toutefois, dans l'apparition du DT1, le mimétisme moléculaire est un mécanisme plausible, mais pas universel [1].

L'organisme a deux niveaux de sécurité qui empêchent le système immunitaire d'attaquer ses propres cellules. Le premier est la tolérance centrale, dans le thymus, où les lymphocytes T « vont à l'école » durant l'enfance. Là, sous le contrôle de la protéine AIRE (Autoimmune Regulator), les cellules épithéliales du thymus présentent aux jeunes lymphocytes T des milliers de protéines propres. Parmi elles figurent l'insuline et d'autres antigènes des cellules bêta. Les lymphocytes T qui réagissent à ces protéines propres sont ensuite éliminés. Les mutations du gène AIRE sont à l'origine du syndrome APECED (polyendocrinopathie auto-immune avec candidose et dystrophie ectodermique). Un diabète auto-immun peut aussi y apparaître, preuve que la tolérance centrale est essentielle.

Le second niveau est la tolérance périphérique : les lymphocytes T régulateurs neutralisent tout lymphocyte T autoréactif ayant échappé au premier filet de sécurité du thymus. Chez les personnes génétiquement susceptibles, les deux filets de sécurité peuvent échouer. Le risque génétique le plus fort vient de la région HLA (antigène leucocytaire humain) sur le chromosome 6, surtout des combinaisons appelées DR3-DQ2 et DR4-DQ8 [2]. Les gènes HLA montrent au système immunitaire quels fragments de protéine inspecter. La réactivité croisée est le pont entre une infection ordinaire et l'auto-immunité. C'est la situation où les mêmes lymphocytes T ou les mêmes anticorps reconnaissent à la fois un fragment microbien et un fragment propre.

Les quatre auto-anticorps qui définissent l'auto-immunité du DT1 sont dirigés contre l'insuline (IAA) et la décarboxylase de l'acide glutamique (GAD, la forme dont la masse est de 65 kDa). Les deux autres visent la tyrosine phosphatase (IA-2) et le transporteur de zinc 8 (ZnT8). Le kilodalton (kDa) est l'unité dans laquelle se mesure la masse moléculaire des protéines. Ces auto-anticorps n'attaquent pas et ne détruisent pas les cellules bêta. En revanche, les mêmes protéines sont la cible des lymphocytes T autoréactifs, qui atteignent le pancréas et détruisent les cellules bêta. Il existe des similitudes de séquence entre des épitopes viraux et chacune de ces protéines [1].

Les virus les plus étudiés comme déclencheurs possibles par mimétisme sont le Coxsackievirus B et d'autres entérovirus (échovirus, entérovirus B), ainsi que le rotavirus. Suivent le cytomégalovirus, le virus de la rubéole (dans l'infection congénitale), le virus des oreillons et le SARS-CoV-2. Le concept d'épitopes à séquences similaires désigne de courts fragments d'acides aminés (habituellement de 5 à 15 acides aminés) communs à une protéine virale et à un auto-antigène pancréatique. Ces ressemblances créent le phénomène de mimétisme moléculaire [1].

Le virus Coxsackie B (en particulier le CVB4) est l'entérovirus le plus étudié dans la pathogenèse du DT1. Sa protéine 2C contient une courte séquence d'acides aminés qui ressemble de manière frappante à un épitope de GAD, l'auto-antigène principal de la cellule bêta. Cette séquence est hautement conservée parmi les différentes souches de CVB4 et dans tout le groupe des virus apparentés au coxsackie B. L'exposition à cette séquence se répète donc probablement plusieurs fois au cours de la vie. De plus, elle s'ajuste particulièrement bien à la molécule HLA-DR3, ce qui favorise l'activation des lymphocytes T autoréactifs anti-GAD [3].

L'hypothèse est que, pendant l'infection, les cellules présentatrices d'antigène présenteraient le fragment de 2C, avec le HLA-DR3, aux lymphocytes T CD4+ (ceux qui coordonnent la réponse immunitaire). Ceux-ci pourraient gagner le pancréas et reconnaître le peptide GAD65 propre comme un ennemi. Ils libéreraient ensuite de l'interféron gamma et attireraient des lymphocytes CD8+, qui détruisent les cellules bêta. La plupart des personnes exposées au Coxsackie B ne développent pas de DT1. L'effet dépend en effet de la présence du sous-type HLA approprié (DR3) et de la coïncidence d'autres facteurs encore inconnus [3].

Le rotavirus est l'une des causes les plus fréquentes de gastro-entérite chez l'enfant. Il porte à sa surface une protéine (VP7) dont une zone ressemble beaucoup à une portion de la protéine IA-2 des cellules bêta pancréatiques. Les deux fragments se lient au HLA-DR4, et certains lymphocytes T reconnaissent les deux [4]. De plus, VP7 possède aussi une zone similaire à GAD : elle imite donc simultanément deux auto-antigènes pancréatiques (GAD et IA-2) [4].

Le rotavirus a été associé à l'apparition des auto-anticorps spécifiques du DT1 chez les enfants, et la gastro-entérite à rotavirus survient généralement dans les premières années de vie. Les programmes de vaccination antirotavirus semblent associés à une incidence plus faible du DT1 chez les enfants. Les résultats sont toutefois pour l'instant purement indicatifs et non uniformes au niveau mondial, donc l'interprétation doit rester prudente. Le mécanisme reste pour l'instant une association, pas une causalité prouvée [4] [5].

Oui, au niveau des séquences. Plusieurs analyses faites sur ordinateur (bio-informatiques, aussi appelées « in silico ») ont identifié des zones communes entre certaines protéines du SARS-CoV-2 et certaines protéines humaines. Parmi elles figurent des antigènes de la sphère endocrine. Les protéines virales impliquées sont surtout la protéine spike, à la surface du virus, et la nucléocapside, l'enveloppe protéique autour du matériel génétique. En laboratoire, les anticorps monoclonaux humains anti-spike et anti-nucléoprotéine réagissent de manière croisée avec des dizaines d'antigènes tissulaires humains. On ne sait pas pour l'instant si cela a une conséquence sur la santé. Le SARS-CoV-2 a infecté directement des cellules bêta humaines, aussi bien en laboratoire que dans le pancréas de certains patients décédés de la COVID-19. Les cellules bêta portent le récepteur ACE2 et d'autres facteurs d'entrée du virus, surtout la neuropiline 1 (NRP1). L'infection modifie la morphologie de la cellule, réduit les granules d'insuline et diminue la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose [6] [7].

Pendant la pandémie de COVID-19, plusieurs registres ont rapporté une augmentation des nouveaux cas de DT1. Une partie importante de ces cas relevait toutefois en réalité d'autre chose. Il s'agissait d'une hyperglycémie de stress transitoire, d'un diabète préexistant non détecté ou d'effets de la corticothérapie administrée pour les formes sévères. Le SARS-CoV-2 a la capacité théorique de contribuer à l'auto-immunité spécifique du DT1, par mimétisme moléculaire et par infection directe. Les preuves qu'il peut déclencher un DT1 auto-immun chez des personnes susceptibles sont toutefois pour l'instant préliminaires et font encore l'objet de recherches [6].

Pas encore. Le mimétisme moléculaire reste une hypothèse partiellement étayée, pas une causalité complètement prouvée. Parmi les arguments en faveur, des études montrent des similitudes de structure entre des portions de virus et des portions de protéines humaines. Des lymphocytes T et des anticorps à réactivité croisée ont été détectés chez des patients : ils réagissent à la fois avec le virus et avec certaines structures propres. D'autres arguments viennent d'associations épidémiologiques. Les infections à entérovirus, la rubéole congénitale et d'autres virus s'accompagnent d'une apparition plus fréquente chez les enfants des auto-anticorps spécifiques du DT1 [1].

Les limites sont toutefois importantes. La causalité est difficile à démontrer, car les infections virales surviennent plusieurs années avant le début clinique. De plus, la majorité des personnes exposées ne développent pas de DT1. Par exemple, le Coxsackievirus B et le rotavirus infectent presque tous les enfants du monde, mais seule une minorité développe une auto-immunité. Le mimétisme moléculaire est probablement nécessaire dans certains cas, mais pas suffisant à lui seul. Il doit agir avec la susceptibilité génétique (HLA), des défauts de tolérance immunitaire et d'autres facteurs environnementaux, comme le microbiote intestinal [1] [8].