O mimetismo molecular na diabetes tipo 1

O mimetismo molecular é o conceito segundo o qual um agente externo (vírus, bactéria ou parasita) pode ter na sua superfície fragmentos proteicos curtos (chamados epítopos). Estes fragmentos parecem-se com certas zonas das proteínas dos tecidos humanos. O sistema imunitário reconhece os invasores lendo também estes fragmentos curtos. Por vezes, um epítopo microbiano e um epítopo do próprio organismo partilham uma semelhança suficientemente grande. Nesse caso, os anticorpos e os linfócitos T ativados contra o micróbio podem atacar por engano as próprias células — uma forma de «fogo amigo» [1].

O mecanismo começa após a infeção aguda, quando o sistema imunitário produz clones de linfócitos T e B específicos contra o micróbio agressor. Se o recetor dos linfócitos T ou os anticorpos dos linfócitos B reconhecerem também um fragmento de uma proteína própria, o ataque torna-se autoimune, como mostra a figura abaixo. Em essência, o micróbio «usa uma máscara» que se parece com uma proteína própria, e o sistema imunitário já não distingue corretamente o que lhe pertence do que é estranho. No entanto, no aparecimento da DM tipo 1, o mimetismo molecular é um mecanismo plausível, mas não universal [1].

O organismo tem dois níveis de segurança que impedem o sistema imunitário de atacar as suas próprias células. O primeiro é a tolerância central, no timo, onde os linfócitos T «vão à escola» durante a infância. Aí, sob o controlo da proteína AIRE (Autoimmune Regulator), as células epiteliais do timo apresentam aos jovens linfócitos T milhares de proteínas próprias. Entre elas estão a insulina e outros antigénios das células beta. Os linfócitos T que reagem às proteínas próprias são depois eliminados. As mutações do gene AIRE produzem a síndrome APECED (poliendocrinopatia autoimune com candidíase e distrofia ectodérmica). Nela também pode aparecer diabetes autoimune, prova de que a tolerância central é essencial.

O segundo nível é a tolerância periférica: os linfócitos T reguladores suprimem qualquer linfócito T autorreativo que tenha escapado da primeira rede de segurança do timo. Nas pessoas geneticamente suscetíveis, ambas as redes de segurança podem falhar. O risco genético mais forte provém da região HLA (antigénio leucocitário humano), no cromossoma 6, o grupo de genes que mostra ao sistema imunitário que fragmentos de proteína deve inspecionar. Destacam-se as combinações chamadas DR3-DQ2 e DR4-DQ8 [2]. A reatividade cruzada é a ponte entre uma infeção comum e a autoimunidade. É a situação em que os mesmos linfócitos T ou os mesmos anticorpos reconhecem tanto um fragmento microbiano como um fragmento próprio.

Os quatro autoanticorpos da DM tipo 1 são dirigidos contra a insulina (IAA) e a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD, a forma com uma massa de 65 kDa). Os outros dois visam a tirosina fosfatase (IA-2) e o transportador 8 de zinco (ZnT8). O kilodalton (kDa) é a unidade em que se mede a massa molecular das proteínas. Estes autoanticorpos não atacam nem destroem as células beta. As mesmas proteínas são, porém, o alvo dos linfócitos T autorreativos, que chegam ao pâncreas e destroem as células beta. Existem semelhanças de sequência entre epítopos virais e cada uma destas proteínas [1].

Os vírus mais estudados como possíveis desencadeadores por mimetismo são o Coxsackievirus B e outros enterovírus (echovírus, enterovírus B), bem como o rotavírus. Também foram estudados o citomegalovírus, o vírus da rubéola (na infeção congénita), o vírus da papeira e o SARS-CoV-2. O conceito de epítopos com sequências semelhantes refere-se a fragmentos curtos de aminoácidos (habitualmente 5–15 aminoácidos) comuns entre uma proteína viral e um autoantigénio pancreático. Estas semelhanças criam o fenómeno de mimetismo molecular [1].

O vírus Coxsackie B (em especial o CVB4) é o enterovírus mais estudado na patogénese da DM tipo 1. A sua proteína 2C contém uma sequência curta de aminoácidos que se parece de forma notável com um epítopo de GAD, o autoantigénio principal da célula beta. Esta sequência está altamente conservada em diferentes estirpes de CVB4 e em todo o subgrupo coxsackie B-like. Por isso, a exposição a ela repete-se provavelmente várias vezes ao longo da vida. Além disso, a sequência encaixa particularmente bem na molécula HLA-DR3, o que favorece a ativação dos linfócitos T autorreativos anti-GAD [3].

A hipótese é que, durante a infeção, as células apresentadoras de antigénio apresentariam o fragmento de 2C aos linfócitos T CD4+ (os que coordenam a resposta imunitária). Estes poderiam chegar ao pâncreas e reconhecer o péptido GAD65 próprio como um inimigo. Libertariam depois interferão-gama e atrairiam linfócitos CD8+, que destroem as células beta. A maioria das pessoas expostas ao Coxsackie B não desenvolve DM tipo 1. O efeito depende da presença do subtipo HLA adequado (DR3) e da coincidência de outros fatores ainda desconhecidos [3].

O rotavírus é uma das causas mais frequentes de gastroenterite nas crianças. Na sua superfície existe uma proteína (VP7) com uma zona que se parece muito com uma porção da proteína IA-2 das células beta pancreáticas. Ambos os fragmentos ligam-se ao HLA-DR4, e alguns linfócitos T reconhecem os dois [4]. Além disso, a VP7 tem também uma zona semelhante a GAD, pelo que imita simultaneamente dois autoantigénios pancreáticos (GAD e IA-2) [4].

O rotavírus foi associado ao aparecimento dos autoanticorpos específicos da DM tipo 1 nas crianças, e a gastroenterite por rotavírus surge geralmente nos primeiros anos de vida. Os programas de vacinação antirrotavírus parecem associar-se a uma incidência menor da DM tipo 1 nas crianças. Os resultados são, porém, por agora puramente indicativos e não uniformes a nível mundial, pelo que a interpretação deve permanecer prudente. O mecanismo permanece por agora uma associação, não uma causalidade comprovada [4] [5].

Sim, ao nível da sequência. Várias análises feitas por computador (bioinformáticas, também chamadas «in silico») identificaram zonas comuns entre algumas proteínas do SARS-CoV-2 e algumas proteínas humanas, incluindo antigénios da esfera endócrina. No vírus, trata-se sobretudo da proteína spike, à superfície do vírus, e da nucleocápside, o invólucro proteico em torno do material genético. Em laboratório, os anticorpos monoclonais humanos anti-spike e anti-nucleoproteína reagem de forma cruzada com dezenas de antigénios tecidulares humanos. Não se sabe por agora se isso tem alguma consequência para a saúde. O SARS-CoV-2 infetou diretamente células beta humanas, tanto em laboratório como no pâncreas de alguns pacientes falecidos por COVID-19. As células beta têm o recetor ACE2 e outros fatores de entrada do vírus, sobretudo a neuropilina 1 (NRP1). A infeção modifica a morfologia da célula, reduz os grânulos de insulina e diminui a secreção de insulina estimulada pela glicose [6] [7].

Durante a pandemia de COVID-19, vários registos relataram um aumento dos novos casos de DM tipo 1. Uma parte importante desses casos era, porém, na realidade, outra coisa. Tratava-se de hiperglicemia de stress transitória, de diabetes preexistente não detetada ou de efeitos da corticoterapia administrada para as formas graves. O SARS-CoV-2 tem a capacidade teórica de contribuir para a autoimunidade específica da DM tipo 1, por mimetismo molecular e infeção direta. As provas de que pode desencadear uma DM tipo 1 autoimune em pessoas suscetíveis são, porém, por agora preliminares, em curso de investigação [6].

Ainda não. O mimetismo molecular continua a ser uma hipótese com apoio parcial, não uma causalidade completamente comprovada. Como argumentos a favor, existem estudos que mostram semelhanças de estrutura entre porções de vírus e porções de proteínas humanas. Nos doentes foram detetados linfócitos T e anticorpos reativos cruzados, que reagem tanto com o vírus como com algumas estruturas próprias. Outros argumentos provêm de associações epidemiológicas com as infeções por enterovírus, a rubéola congénita e outros vírus. Nestas crianças, os autoanticorpos específicos da DM tipo 1 surgem com maior frequência [1].

No entanto, as limitações são importantes. A causalidade é difícil de demonstrar, porque as infeções virais surgem vários anos antes do início clínico. Além disso, a maioria das pessoas expostas não desenvolve DM tipo 1. Por exemplo, o Coxsackievirus B e o rotavírus infetam quase todas as crianças do mundo, mas apenas uma minoria chega à autoimunidade. O mimetismo molecular é provavelmente necessário em alguns casos, mas não é suficiente por si só. Tem de atuar em conjunto com a suscetibilidade genética (HLA), defeitos de tolerância imunitária e outros fatores ambientais, como a microbiota intestinal [1] [8].