O mimetismo molecular na diabetes tipo 1

O mimetismo molecular é o conceito segundo o qual um agente externo (vírus, bactéria ou parasita) pode ter na sua superfície fragmentos proteicos curtos (chamados epítopos). Estes fragmentos parecem-se com certas zonas das proteínas dos tecidos humanos. O sistema imunitário reconhece os invasores lendo também estes fragmentos curtos. Por vezes, um epítopo microbiano e um epítopo do próprio organismo partilham uma semelhança suficientemente grande. Nesse caso, os anticorpos e os linfócitos T ativados contra o micróbio podem atacar por engano as próprias células — uma forma de «fogo amigo» [1].

O mecanismo começa após a infeção aguda, quando o sistema imunitário produz clones de linfócitos T e B específicos contra o micróbio agressor. Se o recetor dos linfócitos T ou os anticorpos dos linfócitos B reconhecerem também um fragmento de uma proteína própria, o ataque torna-se autoimune. Em essência, o micróbio «usa uma máscara» que se parece com uma proteína própria, e o sistema imunitário já não distingue corretamente o que lhe pertence do que é estranho. No entanto, no aparecimento da DM tipo 1, o mimetismo molecular é um mecanismo plausível, mas não universal, como mostra a figura abaixo [1].

O organismo tem dois níveis de segurança que impedem o sistema imunitário de atacar as suas próprias células. O primeiro é a tolerância central, no timo, onde os linfócitos T «vão à escola» durante a infância. Aí, sob o controlo da proteína AIRE (Autoimmune Regulator), as células epiteliais do timo apresentam aos jovens linfócitos T milhares de proteínas próprias, incluindo a insulina e outros antigénios das células beta. Os linfócitos T que reagem às proteínas próprias são depois eliminados. As mutações do gene AIRE produzem a síndrome APECED (poliendocrinopatia autoimune com candidíase e distrofia ectodérmica), na qual também pode aparecer diabetes autoimune, prova de que a tolerância central é essencial.

O segundo nível é a tolerância periférica: os linfócitos T reguladores suprimem qualquer linfócito T autorreativo que tenha escapado da primeira rede de segurança do timo. Nas pessoas geneticamente suscetíveis, ambas as redes de segurança podem falhar. O risco genético mais forte provém da região HLA (antigénio leucocitário humano) (o grupo de genes que mostra ao sistema imunitário que fragmentos de proteína deve inspecionar) no cromossoma 6, sobretudo as combinações chamadas DR3-DQ2 e DR4-DQ8. A reatividade cruzada — a situação em que os mesmos linfócitos T ou os mesmos anticorpos reconhecem tanto um fragmento microbiano como um fragmento próprio — é a ponte entre uma infeção comum e a autoimunidade.

Os quatro autoanticorpos que definem a autoimunidade na DM tipo 1 são os anticorpos anti-insulina (IAA), anti-descarboxílase do ácido glutâmico (GAD, a forma com uma massa de 65 kDa — kilodaltons, a unidade em que se mede o tamanho das proteínas), anti-tirosina fosfatase (IA-2) e anti-transportador 8 de zinco (ZnT8). Estes autoanticorpos não atacam nem destroem as células beta. As mesmas proteínas são, porém, o alvo dos linfócitos T autorreativos, que chegam ao pâncreas e destroem as células beta. Existem semelhanças de sequência entre epítopos virais e cada uma destas proteínas [2].

Os vírus mais estudados como possíveis desencadeadores por mimetismo são o Coxsackievirus B, o rotavírus, outros enterovírus (echovírus, enterovírus B), o citomegalovírus, o vírus da rubéola (na infeção congénita), o vírus da papeira e o SARS-CoV-2. O conceito de epítopos com sequências semelhantes refere-se a fragmentos curtos de aminoácidos (habitualmente 5–15 aminoácidos) comuns entre uma proteína viral e um autoantigénio pancreático. Estas semelhanças criam o fenómeno de mimetismo molecular [2].

O vírus Coxsackie B (em especial o CVB4) é o enterovírus mais estudado na patogénese da DM tipo 1. A sua proteína 2C contém uma sequência curta de aminoácidos que se parece de forma notável com um epítopo de GAD, o autoantigénio principal da célula beta. Esta sequência está altamente conservada em diferentes estirpes de CVB4 e em todo o subgrupo coxsackie B-like. Por isso, a exposição a ela repete-se provavelmente várias vezes ao longo da vida. Além disso, a sequência encaixa particularmente bem na molécula HLA-DR3, o que favorece a ativação dos linfócitos T autorreativos anti-GAD [3].

Durante a infeção, as células apresentadoras de antigénio processam a proteína 2C e apresentam o fragmento responsável pelo mimetismo, juntamente com o HLA-DR3, aos linfócitos T CD4+ (os que coordenam a resposta imunitária). Estes multiplicam-se e chegam ao pâncreas, onde reconhecem o péptido GAD65 próprio como um inimigo. Libertam depois interferão-gama e chamam linfócitos citotóxicos CD8+, que são os que destroem as células beta. A maioria das pessoas expostas ao Coxsackie B não desenvolve DM tipo 1. O efeito depende da presença do subtipo HLA adequado (DR3) e da coincidência de outros fatores ainda desconhecidos [3].

O rotavírus é uma das causas mais frequentes de gastroenterite nas crianças. Na sua superfície existe uma proteína (VP7) com uma zona que se parece muito com uma porção da proteína IA-2 das células beta pancreáticas. Ambos os fragmentos (de VP7 e de IA-2) ligam-se à molécula HLA-DR4 e são reconhecidos exatamente da mesma forma pelos linfócitos T através do seu recetor dedicado. Além disso, a VP7 tem também uma zona semelhante a GAD, pelo que imita simultaneamente dois autoantigénios pancreáticos (GAD e IA-2) [4].

O rotavírus foi associado ao aparecimento dos autoanticorpos específicos da DM tipo 1 nas crianças, e a gastroenterite por rotavírus surge geralmente nos primeiros anos de vida. Os programas de vacinação antirrotavírus parecem associar-se a uma incidência menor da DM tipo 1 nas crianças. Os resultados são, porém, por agora puramente orientativos e não uniformes a nível mundial, pelo que a interpretação deve permanecer prudente. O mecanismo permanece por agora uma associação, não uma causalidade comprovada [4] [5].

Sim, ao nível da sequência. Várias análises feitas por computador (bioinformáticas, também chamadas «in silico») identificaram zonas comuns entre algumas proteínas do SARS-CoV-2 (sobretudo a proteína spike, à superfície do vírus, e a nucleocápside, o invólucro proteico em torno do material genético) e algumas proteínas humanas, incluindo antigénios da esfera endócrina. Em laboratório, os anticorpos monoclonais humanos anti-spike e anti-nucleoproteína reagem de forma cruzada com dezenas de antigénios tecidulares humanos, sem que se saiba por agora se isso tem alguma consequência para a saúde. Também em laboratório, o SARS-CoV-2 infetou diretamente células beta humanas, que têm os recetores usados pelo vírus para entrar na célula (ACE2 e TMPRSS2). A infeção modifica a morfologia da célula, reduz os grânulos de insulina e diminui a secreção de insulina estimulada pela glicose [6] [7].

Durante a pandemia de COVID-19, vários registos relataram um aumento dos novos casos de DM tipo 1. Há, porém, estudos que mostraram que uma parte importante desses casos era, na realidade, outra coisa. Tratava-se de hiperglicemia de stress transitória, de diabetes preexistente não detetada ou de efeitos da corticoterapia administrada para as formas graves. O SARS-CoV-2 tem a capacidade teórica de contribuir para a autoimunidade específica da DM tipo 1, por mimetismo molecular e infeção direta. As provas de que pode desencadear uma DM tipo 1 autoimune em pessoas suscetíveis são, porém, por agora preliminares, em curso de investigação [6].

Ainda não. O mimetismo molecular continua a ser uma hipótese com apoio parcial, não uma causalidade completamente comprovada. Como argumentos a favor, existem estudos que mostram semelhanças de estrutura entre porções de vírus e porções de proteínas humanas. Nos doentes foram detetados linfócitos T e anticorpos reativos cruzados, que reagem tanto com o vírus como com algumas estruturas próprias. Outros argumentos provêm de associações epidemiológicas com as infeções por enterovírus, a rubéola congénita e outros vírus. Nestas crianças, os autoanticorpos específicos da DM tipo 1 surgem com maior frequência [2].

No entanto, as limitações são importantes. A causalidade é difícil de demonstrar, porque as infeções virais surgem vários anos antes do início clínico. Além disso, a maioria das pessoas expostas não desenvolve DM tipo 1. Por exemplo, o Coxsackievirus B e o rotavírus infetam quase todas as crianças do mundo, mas apenas uma minoria chega à autoimunidade. O mimetismo molecular é provavelmente necessário em alguns casos, mas não é suficiente por si só. Tem de atuar em conjunto com a suscetibilidade genética (HLA), defeitos de tolerância imunitária e outros fatores ambientais, como a microbiota intestinal [2] [8].