Rastreio dos autoanticorpos específicos da diabetes tipo 1

A principal situação em que se recomenda o teste dos autoanticorpos contra as células beta é o rastreio da diabetes mellitus (DM) tipo 1 assintomática, nas pessoas com risco elevado. São consideradas de risco elevado os familiares de primeiro grau de um doente com DM tipo 1, bem como as pessoas com risco genético alto. Um exemplo são os portadores de certos haplótipos HLA (antigénio leucocitário humano) [1]. Outra situação frequente é o esclarecimento do diagnóstico em adultos com diabetes tipo 2 (ou indefinida). A suspeita de DM tipo 1 surge quando existem características sugestivas: idade jovem ao diagnóstico, perda de peso não intencional, cetoacidose no início ou intensificação rápida do tratamento antidiabético. Um exemplo de progressão rápida é a adição de uma insulina basal nos primeiros 5 anos [2].

No contexto do aumento da incidência da DM tipo 1 a nível mundial, alguns países introduziram programas de rastreio populacional:

• A Itália — adotou em 2023 a primeira lei de rastreio nacional da DM tipo 1 e da doença celíaca em crianças de 1 a 17 anos;
• Fr1da — na Baviera;
• GPPAD — na Europa;
• Type1Screen — na Austrália;
• ASK e CASCADE — nos EUA [3] [4].

Os familiares das pessoas com DM tipo 1 também podem ser testados através do TrialNet, nos Estados Unidos e noutros países. A identificação precoce dos autoanticorpos permite educar a família sobre os sinais da doença e a prevenção da cetoacidose no início. Abre-te ainda a possibilidade de participar num ensaio clínico ou mesmo de aceder a terapias que atrasam a progressão, como o teplizumab [4]. O tratamento com teplizumab é feito por perfusão, diariamente durante 14 dias, sob vigilância médica, porque baixa temporariamente os linfócitos e pode reativar alguns vírus, por vezes (raramente) com consequências graves [5] [6].

Se tu tens DM tipo 1, o risco de o teu filho desenvolver esta doença é significativamente maior do que na população geral. Por isso, o teste dos autoanticorpos é útil [7]. O teste pode começar em qualquer altura da infância. Os períodos mais prováveis para detetar a seroconversão (o aparecimento do primeiro autoanticorpo) situam-se por volta dos dois anos de idade e aos 5–6 anos. É então que surge a maioria dos autoanticorpos específicos da DM tipo 1 [8].

Depois de um teste negativo, nas crianças de famílias com DM tipo 1 o teste repete-se habitualmente uma única vez até aos 18 anos [7]. Quem tem um único autoanticorpo confirmado repete o teste em intervalos de 6 meses a 3 anos, consoante a idade [2]. O principal benefício do teste familiar é a prevenção da cetoacidose no início. As crianças testadas e depois monitorizadas chegam com menos frequência a um estado crítico no momento do diagnóstico. O teste e a monitorização reduzem o risco de cetoacidose, mas não o eliminam por completo. Se a criança tiver vómitos, respiração difícil ou sonolência, leva-a de imediato ao serviço de urgência. A decisão de fazer o teste toma-se após uma conversa atenta com o médico, porque também pressupõe uma preparação psicológica da família para a possibilidade de um resultado positivo [7].

Os quatro autoanticorpos padrão da DM tipo 1 são:

• GADA — anti-descarboxilase do ácido glutâmico;
• IA-2A — anti-antigénio insular 2, também chamados anti-tirosina fosfatase;
• IAA — anti-insulina;
• ZnT8A — anti-transportador de zinco 8 [9].

Para os detetar existem várias técnicas de laboratório. Os métodos clássicos, utilizados durante décadas, foram o radioimunoensaio (RIA), que utiliza marcadores radioativos, e o ELISA, baseado em reações enzimáticas colorimétricas [9].

As técnicas mais recentes melhoraram a precisão e a segurança do teste. A eletroquimioluminescência (ECL) e o luminescent immunoprecipitation system (LIPS) detetam com grande especificidade até títulos baixos, sendo úteis sobretudo em adultos, onde o sinal autoimune pode ser mais fraco. Existem também métodos superiores, do tipo «bridge assay», em que o anticorpo liga simultaneamente duas moléculas de antigénio marcadas, o que aumenta a especificidade [10]. Os resultados ótimos obtêm-se nos laboratórios que participam no Islet Autoantibody Standardization Program (IASP), um programa internacional que verifica periodicamente o desempenho dos métodos utilizados [10].

Entre os métodos de especificidade elevada estão a ECL (eletroquimioluminescência) e o LIPS (luminescent immunoprecipitation system). A ECL é atualmente considerada um dos métodos de maior desempenho para detetar autoanticorpos com título baixo. É útil sobretudo em adultos com suspeita de LADA, onde o sinal autoimune pode ser fraco [10]. O RIA continua a ser o método histórico de referência, mas a utilização de radioisótopos torna-o menos prático para os laboratórios modernos [9].

Independentemente da tecnologia utilizada, o critério mais importante é se o laboratório participa no Islet Autoantibody Standardization Program (IASP), que avalia periodicamente o desempenho dos testes utilizando amostras padronizadas [10]. Os métodos ELISA comerciais são mais acessíveis e podem dar resultados igualmente bons se o laboratório participar no IASP com bons resultados [10]. O primeiro teste positivo deve ser confirmado por um segundo teste em 3 meses, idealmente num laboratório que participa no IASP. Isto porque os resultados fracamente positivos podem ser transitórios ou falsos positivos [10].

Os IAA (autoanticorpos anti-insulina) são anticorpos dirigidos contra a tua própria molécula de insulina, produzidos pelo sistema imunitário ainda antes da destruição das células beta. Na criança pequena são muitas vezes o primeiro autoanticorpo a aparecer [11]. O problema surge porque a insulina injetada por via subcutânea pode ser reconhecida pelo organismo como uma proteína estranha. Isso acontece mesmo que se utilize insulina humana idêntica à produzida pelo teu pâncreas. Assim, nos primeiros dias ou semanas de tratamento surgem frequentemente anticorpos contra a insulina exógena [9].

Por este motivo, os IAA só são úteis nas pessoas que ainda não receberam insulina. Num doente com DM tipo 1 já sob insulinoterapia, um teste IAA positivo já não tem valor diagnóstico. O teste não consegue distinguir se a resposta imunitária está dirigida contra a insulina própria ou contra a injetada [9]. Nestas situações, o médico baseia-se nos outros autoanticorpos (GADA, IA-2A, ZnT8A), que não são influenciados pelo tratamento com insulina [11].

Um resultado fracamente positivo significa um valor situado ligeiramente acima do limiar de positividade estabelecido pelo laboratório, sem um título claramente elevado. Este tipo de resultado pode refletir uma autoimunidade real numa fase inicial, um fenómeno transitório ou uma interferência técnica do método. Os fenómenos transitórios surgem sobretudo em crianças pequenas, nas quais uma parte dos testes positivos isolados volta a negativo em alguns meses [12]. Por isso recomenda-se confirmar qualquer teste positivo com um segundo teste, num intervalo de cerca de três meses [13].

A atitude prática, no entanto, depende do contexto. Se tens sintomas sugestivos ou outros fatores de risco, o médico pode decidir investigações adicionais. Estas podem ser uma glicemia em jejum, a hemoglobina glicada (HbA1c) ou, mais raramente, uma prova de tolerância oral à glicose [13]. Se o resultado fracamente positivo for isolado e não se confirmar, a monitorização contínua continua, ainda assim, a ser necessária, porque os autoanticorpos podem aparecer mais tarde. Importante reter: um resultado fracamente positivo não significa um diagnóstico de DM tipo 1. É apenas um sinal que requer observação e interpretação em conjunto com o teu médico, como mostra a figura abaixo [10].

Um título elevado dos autoanticorpos reflete uma resposta imunitária forte e está associado a um risco maior de progressão para uma DM tipo 1 sintomática (estádio 3). Para cada anticorpo, os laboratórios indicam não só a positividade (sim/não), mas também um valor quantitativo, que permite a estratificação do risco [14]. Quanto maior o título, maior a probabilidade de o autoanticorpo ser persistente, e não apenas transitório [14].

No entanto, o risco de progressão depende não só do título, mas também de outros fatores:

• o número de autoanticorpos presentes;
• a sua especificidade — IA-2A e ZnT8A estão associados a uma progressão mais rápida em comparação com o GADA isolado;
• a idade à seroconversão — quanto menor, maior o risco;
• a presença de fatores genéticos de risco, como certos haplótipos HLA [1] [15].

Um título elevado de um anticorpo de especificidade elevada, como o IA-2A numa criança pequena, indica um risco significativo e justifica uma monitorização metabólica mais frequente [15].

Sim. O fenómeno chama-se seroconversão e significa o aparecimento do primeiro autoanticorpo, anteriormente ausente. A seroconversão pode ocorrer em qualquer altura da infância, com dois picos principais. Um surge por volta dos 2 anos de idade, mais frequente para os IAA, e outro por volta dos 5–6 anos de idade, mais frequente para o GADA [8] [12]. Nos adultos, a seroconversão continua a ser possível, sobretudo no contexto de outras doenças autoimunes [11].

Precisamente porque os autoanticorpos podem aparecer a qualquer momento, um único teste negativo não exclui definitivamente o risco futuro de DM tipo 1, apenas o reduz. Numa pessoa com risco elevado (familiar de primeiro grau, fatores genéticos de risco), após um resultado negativo, o teste deve ser repetido nos intervalos estabelecidos pelo médico [8]. Esta abordagem permite identificar a seroconversão o mais perto possível do momento em que ocorre e iniciar uma monitorização metabólica dirigida, antes de a doença se tornar sintomática.

Sim, existem testes de rastreio a partir de sangue capilar, colhido através de uma simples picada na ponta do dedo (ou no calcanhar nos lactentes). A partir da mesma picada existem duas variantes. A primeira é o sangue capilar líquido, recolhido num tubo muito fino e enviado para o laboratório. A segunda é a variante «dried blood spot» (DBS): algumas gotas são colocadas num cartão de papel especial, deixadas secar e depois expedidas [16]. Vários programas internacionais utilizam estes métodos, como o Fr1da na Baviera (sangue capilar líquido), o T1Detect (DBS) e o Type1Screen (DBS, na Austrália) [17].

A principal vantagem do teste capilar é a acessibilidade. Pode ser feito no consultório do médico de família ou mesmo no domicílio, com uma pequena picada em vez de uma punção venosa e a um custo reduzido. Assim é possível testar um maior número de crianças [17]. A limitação é que qualquer resultado positivo deve ser confirmado por um segundo teste, colhido como amostra venosa, num laboratório que respeite as normas IASP. O teste capilar pode dar resultados fracamente positivos ou falsos positivos [16]. Se o resultado se confirmar, segue-se a avaliação metabólica completa para estabelecer o estádio da DM tipo 1.