Q: β細胞が時間とともに疲れ果てるとは、どういう意味ですか？

β細胞が疲れ果てるとは、インスリンを分泌する力が、いくつもの仕組みで進んでいく形に、元に戻らず落ちることです。β細胞の量は、病気の始まりから診断までのあいだに5割減ることがあります。診断は大きく遅れてつくからです。その後も1年に5%ずつ減り続けます。 この過程は、ふつうの波を打つ分泌のパターンと、ブドウ糖に答えるインスリンの分泌の第1相が失われることから始まります。次に、肝臓がブドウ糖を作るのを抑えられなくなり、ときには完全な不足まで進んで、外からのインスリンが必要になります。疲れ果てたことの目印には、プロインスリンとインスリンの比が高いこと、つまり作る過程の乱れの指標があります。ほかに、刺激をしてもCペプチドが0.6 ng/mL未満であること、膵島アミロイドのたまりがあることもあります。このたまりはβ細胞に毒です。大人のβ細胞はいちど失われると、ほとんど再生しません。そのため、ある程度の量を失った後は、この過程が実際には元に戻せなくなります。

Question 1

2型糖尿病とは何ですか、1型とどう違いますか？

Accepted Answer

2型糖尿病は、体が十分なインスリンを分泌しなくなる、進んでいく代謝の病気です。ふつうその背景には、インスリンの働きに対する抵抗が、程度の差はあれあります。抵抗がまったくない場合もあります。膵臓のβ細胞は、インスリンを余分に作って埋め合わせることが、もうできません[1]。免疫の仕組みがβ細胞を壊す1型と違って、2型ではβ細胞の働きが乱れています。β細胞はインスリンを作り続けますが、増えた必要量には足りません。壊れた工場（1型）と、動きが悪くて注文に追いつけない工場（2型）の違いのようなものです。

基本の違いには、次のものがあります。

発症 — 何年もかけて少しずつ（2型）か、数週間で比較的急に（1型）か。
体が作るインスリン — あるか、ほとんどまったくないか。
最初の治療 — 生活の工夫と、ほかの病気に合わせて選ぶ薬（飲み薬か注射）か、最初からインスリンが欠かせないか[2]。
元に戻せるか — 早い段階では一部戻せる（2型）か、1型では戻せないか[1]。

2型では、膵臓の予備が何年も残っています。何年もインスリンの治療が必要にならないことがあり、一度も必要にならない患者さんもいます。インスリンが必要になったのは、何かを間違えたからではなく、病気が進んだからです。ケトアシドーシスは1型と比べてずっとまれで、ずっとゆっくり進みますが、起こらないわけではありません。重い急性の病気のとき、脱水のとき、SGLT2阻害薬による治療中に現れることがあります。2型でより多いのは高血糖高浸透圧状態で、とても高い血糖値とひどい脱水をともないます。

Question 2

なぜ体はインスリンに抵抗するようになるのですか？

Accepted Answer

インスリン抵抗性は、筋肉、肝臓、脂肪の細胞がインスリンの働きに十分に反応しなくなったときに起こります。同じ代謝の効果を出すために、どんどん高いインスリンの濃さが必要になります[3]。本来たまらない場所、つまり筋肉と肝臓にたまる脂肪（異所性脂肪）は、細胞の中のインスリンの合図の流れを妨げます。そのためブドウ糖を運ぶたんぱくが、細胞の膜へ移れなくなります。程度の低い慢性の炎症と酸化ストレスも、インスリンの受容体の活性化を乱します。この炎症は、脂肪の組織が作る炎症の合図、TNF-αとIL-6などのアディポカインが伝えます[3]。

脂肪分解が増えて血のなかに出る遊離脂肪酸が多すぎると、インスリン抵抗性がさらに強まります。細胞がエネルギーを作る力を落とすミトコンドリアの働きの低下も、これに加わります。インスリンが効くはずの組織に、毒になる脂質の代謝産物（セラミド、ジアシルグリセロール）がたまることも同じです[1]。最初の埋め合わせとしての高インスリン血症は、逆に抵抗をさらに悪くします。受容体のダウンレギュレーション、つまりその数が減るからです。高インスリン血症は、すでに働きすぎているβ細胞の数も、少しずつ減らします。これは悪い循環で、インスリンの必要量が続けて増え、やがて体が作る量では足りなくなります[3]。

Question 3

2型糖尿病は1型に変わりますか？

Accepted Answer

2型糖尿病は1型には変わりません。二つは、病気の起こり方がまったく違うからです。2型にあるのはインスリン抵抗性と、進んでいくβ細胞の働きの乱れで、1型にあるのは自己免疫によるβ細胞の破壊です。「変わった」ように見えるのは、実際には2型の自然な進み方です。β細胞が疲れ果てた後にインスリンが必要になりますが、その仕組みは自己免疫ではないままです。もう一つの可能性として、ゆっくり始まるために最初は2型と間違って診断されたLADA（1型糖尿病の一つの形）かもしれません。 最初に2型と診断された大人のおよそ2～12%は、実はLADA（成人潜在性自己免疫性糖尿病）です。診断は、抗GAD抗体か抗IA-2抗体の自己抗体と、病気の長さに比べて不つり合いに低いCペプチドで確かめます。Cペプチドは、自分の膵臓が作るインスリンの検査の目印です。混同が起こるのは、やせている「2型」の患者さんが、短い期間でインスリンが必要になるときです。こうした場合は、LADAか、大人で始まった典型的な1型であることが多いです。自己抗体の検査は診断をはっきりさせ、見通しについても大事な意味をもちます。LADAはインスリンがより早く必要になり、飲み薬は長くは効かないからです。

Question 4

2型糖尿病は元に戻せますか、治りますか？

Accepted Answer

2型糖尿病は、生活への強い働きかけや、代謝外科手術とも呼ばれる肥満外科手術で、寛解に入れられます。可能性がいちばん高いのは診断から最初の数年で、β細胞の働きがまだ取り戻せる時期です[5]。2型糖尿病の診断から6年未満の人では、強い働きかけの群で、1年後に46%が寛解になりました[6]。15 kg以上やせた人のうち、86%が寛解に入りました[6]。2年後には働きかけの群の36%が、5年後には引き続き追えた人の13%が、まだ寛解のままでした[5]。寛解とは、糖尿病の薬なしでHbA1cが6.5%（48 mmol/mol）未満の状態が、少なくとも3か月続くことです。ただし、これは治ったことではありません。2型糖尿病は治らず、代謝の素因は残り、見守りは生涯必要なままです。

元に戻せるかどうかは、残っているβ細胞の働き、糖尿病の長さ、糖毒性と脂肪毒性の程度、そして体重の減りを長く保てるかによります[7]。病気になって10年たつと、寛解の可能性は5%未満に下がります。β細胞の数が元に戻らない形で減るからです。代謝外科手術は、もっと進んだ糖尿病でも、ときに寛解を起こせます。体重が減るだけでなく、複雑なホルモンの仕組みが働くからです[8]。ただし手術を受けた患者さんでも、寛解は時間とともに減ります。1年後の51%から、7年後には18%になります[8]。

Question 5

インスリンをまだ作っているとは、どういう意味ですか？

Accepted Answer

2型糖尿病でインスリンの分泌が残っているとは、膵臓のβ細胞がまだインスリンを出していることです。Cペプチドが0.6 ng/mL（0.2 nmol/L）を超えることで示せます[9]。残念ながら、その量と分泌のパターンは、体のふつうの代謝には足りません。インスリンの分泌の第1相、つまり刺激から最初の5分の分泌は早くに失われます。基礎の分泌も、肝臓がブドウ糖を作るのを抑えるには足りなくなります[1]。血のなかに測れるインスリンはあり、最初はむしろ高いことも多いのですが、その効果は組織の抵抗で弱まっています。

体が作るインスリンがあることは、1型と比べて大きな利点になります。残っているインスリンは激しい脂肪分解を抑えるので、ケトアシドーシスのリスクは1型よりずっと小さく、ただしゼロではありません。食事と薬の時間に融通がきき、インスリンの分泌を促す薬や、その働きへの体の感じやすさを高める飲み薬も効きます。血糖値の揺れも小さくなります[9]。Cペプチドを定期的に測ることは、β細胞の予備を見るのに役立ち、治療を強めるべきかの判断を導きます。一般に、Cペプチドが0.6 ng/mL未満に下がると、飲み薬だけで代謝の管理を保つのはとても難しくなります[9]。ただしこの値は、採血したときの血糖値と、その検査室の基準の範囲と合わせて読みます。そのため、結果は主治医と話してください。

Question 6

2型糖尿病は時間とともにどう進みますか？

Accepted Answer

2型糖尿病の進み方は、診断の後、β細胞の働きが1年におよそ5%落ちていく道をたどります。糖毒性と脂肪毒性が続くと、この落ち方が速まります。これは、高い血糖値と余分な脂肪がβ細胞に与える害です[1]。はじめは、埋め合わせの高インスリン血症が血糖値を目標の中に保ちます。次に、分泌の第1相が失われると、食後の高血糖が現れます。続いて、肝臓がブドウ糖を作るのを抑えられなくなると、空腹時の高血糖が現れます。時間がたつと、2型糖尿病の大人の多くは、飲み薬の治療に加えてインスリンも必要になります[2]。

細小血管の合併症、つまり網膜症、慢性腎臓病、神経障害は、症状のない期間が長いため、診断のときすでに2割の人にあることがあります。血糖の管理が十分でないままだと、合併症は加速して進みます。心臓と血管のリスクは、ほかの要因と関係なく、少なくとも2倍です。HbA1cが1%上がるごとに、細小血管の合併症のリスクは37%、心筋梗塞のリスクは14%高くなります[10]。これは大きな人数の集団で測った相対的な増え方で、自分の場合に何を意味するかは、もともとのリスクによります。早い時期の強い働きかけは、自然な進み方を変えられます。「代謝記憶」と呼ばれる現象は、診断から最初の数年に血糖を厳しく管理した期間の利益が、24年後にも残ることを示しています[11]。

Question 7

インスリン非依存型糖尿病という古い名前は、どういう意味ですか？

Accepted Answer

古くなった「インスリン非依存型」（NIDDM）という言い方は、2型の患者さんの多くが外からのインスリンなしで生きられる、という見方を表していました。1型では、インスリンをやめると速くケトアシドーシスになり、亡くなります[12]。この分け方は、誤解を招くため1997年にやめられました。2型の患者さんの最大4割は、血糖をよく管理するために、いずれインスリンの治療が必要になります。診断のときからすでに必要な人もいます[12]。この言い方は、インスリンが決して必要にならないと誤って思わせ、医学的に必要になったときに始めるのを遅らせました。

原因にもとづく今の名前、つまり2型＝分泌の不足とさまざまな程度のインスリン抵抗性は、より正確で、治療を導きます[1]。「インスリン非依存型」は、この病気の幅を見ていませんでした。インスリン抵抗性と高インスリン血症が主な患者さんもいれば、分泌の不足が主で、インスリンの値がふつうか低い患者さんもいます。古い言い方を使うと、インスリンが必要になったときに始めるのが遅れることがあります。そうすると血糖の管理が十分でないまま続き、合併症が速まります。今は病気の管理の今の段階を表すために、「インスリンで治療している2型糖尿病」「インスリンなしで治療している2型糖尿病」と言います[12]。

Question 8

2型糖尿病は、どの年齢でいちばん多く現れますか？

Accepted Answer

2型糖尿病の有病率は、年齢とともに大きく上がります。65歳を超えると、大人のおよそ4人に1人が糖尿病をもっています（24%）[13]。診断される年齢は下がり続けています。1990年代と比べて、診断は少なくとも5年早くつくようになりました。高齢の人では、膵臓が原因の糖尿病や、薬が原因の糖尿病の割合も増えます。

若い人、つまり40歳未満の2型糖尿病は、この20年でほぼ2倍になりました。集団によっては、新しい患者さんの5分の1を占めます。早い発症は、β細胞の働きの乱れがより速く進むこと、細小血管の合併症のリスクがより高いこと、若くして亡くなることと結びついています[14]。2型糖尿病の子どもと思春期の人は、大人と比べて病気の現れ方がより厳しいです。インスリンがより早く、5～10年のうちに必要になり、合併症もより早く現れます。数十年前の治療では、平均余命が大人で始まった場合と比べて最大15年短くなっていました。この数字は集団の平均で、ある一人の歩む道ではありません。血糖値、血圧、コレステロールをよく管理すれば、見通しを良くできます。

Question 9

β細胞が時間とともに疲れ果てるとは、どういう意味ですか？

Accepted Answer

β細胞が疲れ果てるとは、インスリンを分泌する力が、いくつもの仕組みで進んでいく形に、元に戻らず落ちることです[15]。β細胞の量は、病気の始まりから診断までのあいだに5割減ることがあります。診断は大きく遅れてつくからです。その後も1年に5%ずつ減り続けます[16]。

この過程は、ふつうの波を打つ分泌のパターンと、ブドウ糖に答えるインスリンの分泌の第1相が失われることから始まります[1]。次に、肝臓がブドウ糖を作るのを抑えられなくなり、ときには完全な不足まで進んで、外からのインスリンが必要になります。疲れ果てたことの目印には、プロインスリンとインスリンの比が高いこと、つまり作る過程の乱れの指標があります。ほかに、刺激をしてもCペプチドが0.6 ng/mL未満であること、膵島アミロイドのたまりがあることもあります。このたまりはβ細胞に毒です[16]。大人のβ細胞はいちど失われると、ほとんど再生しません。そのため、ある程度の量を失った後は、この過程が実際には元に戻せなくなります[15]。

Question 10

2型糖尿病は、どれくらい多いのですか？

Accepted Answer

2型糖尿病は、糖尿病のすべての患者さんの90～95%を占めます。その有病率はこの40年で大きく上がりました。世界では大人のおよそ11%が糖尿病をもち、65歳を超えるとおよそ4人に1人です。一生のうちに2型糖尿病になるリスクは、西側の国で30%から40%です。このリスクは、親の一人が糖尿病なら2倍から3倍、両親ともなら5倍から6倍になります。 頻度は、年齢、肥満、体をあまり動かさない生活とともに大きく上がります。民族による違いも大きく、南アジア、中東、アフリカ、ラテンアメリカの集団では、ヨーロッパ系（白人）の人と比べて少なくとも2倍の割合です。何百万人もの人が、まだ診断されていない2型糖尿病をもっています。世界では、糖尿病のある大人のほぼ半数（43%）が、自分が糖尿病だと知りません。子どもと思春期の人の発症率は、この30年でほぼ2倍になりました。これは子どもの肥満の広がりと結びついた現象です。

2型糖尿病を理解する：原因と経過