Comprendre le diabète de type 2 : causes et évolution

Le diabète de type 2 est une maladie métabolique progressive dans laquelle ton corps ne sécrète plus assez d'insuline. Le plus souvent, cela s'associe à un degré variable (y compris l'absence) de résistance à l'action de l'insuline. Les cellules bêta pancréatiques ne peuvent plus compenser par une production supplémentaire d'insuline [1]. Contrairement au type 1, où le système immunitaire détruit les cellules bêta, dans le type 2 celles-ci fonctionnent de manière défectueuse. Elles continuent de produire de l'insuline, mais insuffisamment pour tes besoins accrus. C'est comme la différence entre une usine détruite (type 1) et une usine qui fonctionne mal et ne peut pas répondre à la demande (type 2).

Les différences fondamentales incluent :

• le début — graduel, sur des années (type 2), contre relativement brutal, en semaines (type 1) ;
• l'insuline endogène — présente contre presque totalement absente ;
• le traitement initial — des modifications du mode de vie et des médicaments choisis selon les maladies associées (comprimés ou injections), contre l'insuline obligatoire dès le début [2] ;
• la réversibilité — partielle aux stades précoces (type 2), contre l'irréversibilité dans le type 1 [1].

Dans le type 2, tu as encore une réserve pancréatique pendant des années. Tu peux rester de nombreuses années sans insuline exogène, et certaines personnes n'y ont jamais recours. Avoir besoin d'insuline ne signifie pas que tu as fait quelque chose de mal, mais que la maladie a évolué. L'acidocétose s'installe beaucoup plus rarement et plus lentement que dans le type 1, mais elle n'est pas exclue. Elle peut survenir lors d'une maladie aiguë sévère, en cas de déshydratation ou sous traitement par inhibiteurs SGLT2. Plus fréquent dans le type 2, l'état hyperosmolaire hyperglycémique associe des glycémies très élevées et une déshydratation sévère.

La résistance à l'insuline survient lorsque les cellules musculaires, hépatiques et adipeuses répondent insuffisamment à l'action de l'insuline. Il faut alors des concentrations de plus en plus élevées d'insuline pour le même effet métabolique [3]. L'accumulation de graisse ectopique (dans des endroits anormaux) dans les muscles et le foie interfère avec la cascade de signalisation intracellulaire de l'insuline. Elle bloque ainsi le déplacement des transporteurs de glucose vers la membrane cellulaire. L'inflammation chronique de bas grade est médiée par des adipokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, deux signaux de l'inflammation produits par le tissu adipeux). Avec le stress oxydatif, elle perturbe l'activation des récepteurs de l'insuline [3].

L'excès d'acides gras libres circulants, issus d'une lipolyse accrue, amplifie la résistance à l'insuline. Le dysfonctionnement mitochondrial y contribue aussi, en réduisant la capacité de la cellule à produire de l'énergie. S'y ajoute l'accumulation de métabolites lipidiques toxiques (céramides, diacylglycérol) dans les tissus insulino-sensibles [1]. L'hyperinsulinémie compensatoire initiale aggrave paradoxalement encore plus la résistance, par une régulation à la baisse des récepteurs (diminution de leur nombre). Elle réduit aussi progressivement le nombre de cellules bêta, qui sont déjà surchargées. C'est un cercle vicieux dans lequel le besoin en insuline augmente continuellement jusqu'à ce que la production endogène devienne insuffisante [3].

Le diabète de type 2 ne peut pas évoluer vers le type 1 car ce sont des maladies avec des mécanismes pathogéniques complètement différents [1]. Dans le type 2, il existe une résistance à l'insuline avec un dysfonctionnement progressif des cellules bêta. Dans le type 1, il s'agit d'une destruction auto-immune de ces cellules. Ce qui peut ressembler à une « transformation » est en fait la progression naturelle du type 2 vers l'insulinorequérance, après l'épuisement des cellules bêta, mais le mécanisme reste non auto-immun. Autre possibilité : tu peux avoir un LADA (une forme de diabète de type 1) diagnostiqué à tort initialement comme type 2 en raison d'un début lent [4].

Environ 2–12 % des adultes diagnostiqués initialement avec un type 2 ont en fait un LADA. Le diagnostic repose sur la présence d'auto-anticorps anti-GAD ou anti-IA2. Il exige aussi un peptide C (un témoin de laboratoire de l'insuline produite par ton propre pancréas) diminué de façon disproportionnée par rapport à la durée de la maladie [4]. La confusion survient lorsque des patients minces avec un « type 2 » progressent rapidement vers un traitement par insuline. Ce sont souvent des cas de LADA ou même de type 1 classique avec un début à l'âge adulte. Le test des auto-anticorps clarifie le diagnostic et a des implications pronostiques importantes. Le LADA nécessite en effet de l'insuline plus tôt et ne répond pas durablement aux médicaments oraux [4].

Le diabète de type 2 peut être mis en rémission par des interventions intensives sur le mode de vie ou par chirurgie bariatrique, appelée aussi chirurgie métabolique. Les chances sont plus grandes dans les premières années après le diagnostic, lorsque la fonction des cellules bêta est encore récupérable [5]. Chez les personnes ayant un diabète depuis moins de 6 ans, une perte de plus de 15 kg peut induire une rémission dans 86 % des cas [6]. Après 2 ans, la rémission persistait chez 36 % des participants [5]. La rémission signifie une HbA1c inférieure à 6,5 % (48 mmol/mol), sans médicament antidiabétique, pendant au moins 3 mois. Ce n'est toutefois pas une guérison : le diabète de type 2 ne se guérit pas, la prédisposition métabolique persiste et la surveillance reste nécessaire à vie.

La réversibilité dépend de la fonction bêta résiduelle, de la durée du diabète et du degré de glucotoxicité et de lipotoxicité. Elle dépend aussi de la capacité à maintenir la perte de poids à long terme [7]. Après 10 ans de maladie, les chances de rémission passent sous 5 % en raison de la diminution irréversible du nombre de cellules bêta. La chirurgie métabolique peut parfois induire une rémission même dans le cas d'un diabète plus avancé, par des mécanismes hormonaux complexes, au-delà de la simple perte de poids [8]. La récidive survient cependant chez la moitié des patients dans les 5 années suivantes, surtout si les habitudes alimentaires reviennent aux anciennes habitudes [8].

La production résiduelle d'insuline dans le diabète de type 2 signifie que les cellules bêta pancréatiques sécrètent encore de l'insuline. Un peptide C au-dessus de 0,6 ng/mL (0,2 nmol/L) le démontre [9]. Malheureusement, la quantité et le profil de sécrétion sont insuffisants pour le métabolisme normal de l'organisme. La première phase de sécrétion d'insuline (les 5 premières minutes après le stimulus) est perdue précocement, et la sécrétion basale devient insuffisante pour freiner la production hépatique de glucose [1]. Il existe de l'insuline circulante mesurable (souvent même augmentée initialement), mais son effet est diminué par la résistance tissulaire.

La présence d'insuline endogène t'offre des avantages majeurs par rapport au type 1. L'insuline résiduelle inhibe la lipolyse massive, si bien que le risque d'acidocétose est bien plus faible que dans le type 1, sans être nul pour autant. Tu gardes une flexibilité dans l'horaire des repas et des médicaments, ainsi qu'une réponse aux médicaments oraux qui stimulent ou sensibilisent le corps à l'action de l'insuline. La variabilité glycémique est elle aussi plus faible [9]. Le suivi périodique du peptide C aide à évaluer la réserve des cellules bêta et aide à décider s'il faut intensifier le traitement. En général, lorsque le peptide C baisse en dessous de 0,6 ng/mL, le contrôle métabolique avec les seuls médicaments oraux devient très difficile à obtenir [9]. Cette valeur s'interprète toutefois conjointement avec la glycémie du moment du prélèvement et les intervalles de référence du laboratoire, si bien que le résultat est à discuter avec ton médecin.

La progression du diabète de type 2 suit une trajectoire de déclin de la fonction des cellules bêta, d'environ 5 % par an après le diagnostic. Ce déclin peut être accéléré par la glucotoxicité et la lipotoxicité persistantes (les effets toxiques d'une glycémie élevée et d'un excès de graisses sur les cellules bêta) [1]. Initialement, l'hyperinsulinémie compensatoire maintient la glycémie dans les cibles. Puis apparaît l'hyperglycémie postprandiale, lorsque la première phase de sécrétion se perd. Vient ensuite l'hyperglycémie à jeun, lorsque la production hépatique de glucose ne peut plus être freinée. Après 15 ans, plus de la moitié des patients nécessitent un traitement injectable, en plus du traitement oral [10].

Les complications microvasculaires (rétinopathie, maladie rénale chronique, neuropathie) peuvent déjà être présentes au diagnostic dans 20 % des cas, en raison de la longue période asymptomatique. Elles progressent de manière exponentielle lorsque l'équilibre glycémique reste sous-optimal. Le risque cardiovasculaire est au moins doublé, indépendamment des autres facteurs. Chaque augmentation de 1 % de l'HbA1c s'accompagne d'un risque de complications microvasculaires supérieur de 37 % et d'un risque d'infarctus du myocarde supérieur de 14 % [11]. Ce sont des augmentations relatives, mesurées sur de grands groupes de personnes : ce qu'elles représentent dans ton cas dépend de ton risque de départ. Les interventions précoces intensives peuvent modifier la trajectoire naturelle. Le phénomène de « mémoire métabolique » montre des bénéfices qui persistent 24 ans après une période de contrôle strict dans les premières années après le diagnostic [12].

Le terme obsolète « non insulinodépendant » (DNID) reflétait l'observation que la majorité des patients de type 2 peuvent survivre sans insuline exogène. Dans le type 1, l'arrêt de l'insuline conduit rapidement à l'acidocétose et au décès [10]. La classification a été abandonnée en 1997 car elle était trompeuse. Jusqu'à 40 % des patients de type 2 nécessitent finalement un traitement par insuline pour un équilibre glycémique optimal, et certains en ont besoin dès le diagnostic [10]. Le terme suggérait à tort que l'insuline n'était jamais nécessaire et retardait sa mise en route lorsqu'elle devenait médicalement indiquée.

La dénomination actuelle fondée sur l'étiologie (type 2 = déficit sécrétoire avec résistance variable à l'insuline) est plus précise et guide le traitement [1]. « Non insulinodépendant » ignorait l'hétérogénéité de la maladie. Certains patients ont principalement une résistance à l'insuline avec hyperinsulinémie, d'autres ont un déficit sécrétoire prédominant avec une insulinémie normale ou basse. L'utilisation de l'ancien terme peut retarder la mise en route de l'insuline lorsqu'elle devient nécessaire, ce qui perpétue un équilibre glycémique sous-optimal et accélère les complications. De nos jours, on parle de « diabète de type 2 traité avec/sans insuline », pour décrire le stade actuel de la gestion de la maladie [10].

L'incidence du diabète de type 2 augmente de manière exponentielle avec l'âge. Elle atteint un pic à 65 ans, où la maladie touche 25 % de la population (prévalence) dans les pays développés [10]. L'âge au diagnostic diminue continuellement. Par rapport aux années 1990, le diagnostic est maintenant posé au moins cinq ans plus tôt. Après 65 ans, la prévalence dépasse 30 %, et au-delà de 80 ans, elle peut atteindre 40 %. L'hétérogénéité phénotypique augmente cependant avec l'âge, et inclut des formes de diabète pancréatogène ou secondaire médicamenteux.

De manière alarmante, le diabète de type 2 chez les jeunes (moins de 40 ans) a presque doublé au cours des deux dernières décennies. Il représente maintenant un cinquième des nouveaux cas, dans certaines populations. Un début précoce est associé à une progression plus rapide du dysfonctionnement des cellules bêta, à un risque plus élevé de complications microvasculaires et à une mortalité prématurée [13]. Les enfants et adolescents atteints de diabète de type 2 ont un phénotype plus agressif que les adultes. Ils nécessitent de l'insuline plus rapidement (en 5–10 ans) et développent des complications plus tôt. Avec les traitements d'il y a quelques décennies, l'espérance de vie était raccourcie de 15 ans au maximum par rapport à un début à l'âge adulte. Ce chiffre décrit une moyenne de groupe, et non le parcours d'une personne donnée. Un bon contrôle de la glycémie, de la tension artérielle et du cholestérol peut améliorer le pronostic.

L'épuisement des cellules bêta représente le déclin progressif et irréversible de la capacité sécrétoire d'insuline par de multiples mécanismes [14]. La masse des cellules bêta diminue parfois de 50 % entre le début de la maladie et le diagnostic, qui est posé avec un grand retard. Elle continue ensuite de diminuer de 5 % par an [15].

Le processus commence par la perte du caractère pulsatile normal de la sécrétion et de la première phase de sécrétion de l'insuline en réponse au glucose [1]. Il progresse ensuite vers l'incapacité de freiner la production hépatique de glucose et finalement vers une insuffisance complète nécessitant de l'insuline exogène. Les marqueurs de l'épuisement incluent un rapport proinsuline/insuline augmenté (signe d'une maturation défectueuse de l'insuline) et un peptide C inférieur à 0,6 ng/mL sous stimulation. S'y ajoute la présence de dépôts d'amyloïde insulaire. Ces dépôts sont toxiques pour les cellules bêta [15]. Une fois perdues, les cellules bêta adultes ont une capacité minimale de régénération, ce qui rend le processus pratiquement irréversible au-delà d'une certaine perte critique [14].

Le diabète de type 2 représente 90–95 % de tous les cas de diabète sucré [16]. La prévalence a augmenté de manière spectaculaire au cours des quatre dernières décennies. Dans les pays développés, la prévalence est d'environ 10 % de toute la population adulte, mais peut dépasser 30 % chez les personnes de plus de 65 ans [10]. Le risque sur toute la vie de développer un diabète de type 2 se situe entre 30 et 40 % dans les pays occidentaux. Le risque est 2 à 3 fois plus élevé quand l'un des parents a un diabète et 5 à 6 fois plus élevé quand les deux en ont un [17].

La fréquence augmente de manière exponentielle avec l'âge, l'obésité et la sédentarité. Elle est trois fois plus élevée chez les personnes ayant un indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m² [10]. Il existe des variations ethniques significatives, avec des taux au moins doublés dans les populations d'Asie du Sud, du Moyen-Orient, d'Afrique et d'Amérique latine par rapport aux populations d'origine européenne. Des millions de personnes ont un diabète de type 2 encore non diagnostiqué. Au niveau mondial, près de la moitié (45 %) des personnes atteintes ne savent pas qu'elles ont la maladie. Cette proportion descend à environ 30 % dans les pays développés [10]. L'incidence chez les enfants et adolescents a presque doublé au cours des trois dernières décennies, phénomène associé à l'épidémie d'obésité infantile [18].